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러시아 코로나19 치료제 등록 약물 분석(1)

이일영 칼럼니스트 l 기사입력 2021-02-08

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중국 우한에서 발생한 신종 코로나19 바이러스는 지난해 초부터 세계로 전파되어 1년이 지난 2월 8일 현재 1억 667만 3,989명이 감염되었다. 또한, 2,326,773명이 목숨을 잃었다. 인류사에서 가장 빛나는 과학 문명을 발전시킨 시대로 평가받는 오늘의 세계는 어디에서? 무엇 때문에? 발생하였는지도 명확하게 규명되지 않는 신종 바이러스 재난에 허를 찔렸다. 이에 세계는 봉쇄와 단절의 벽을 세워 방역의 고삐를 졸라매며 모든 역량을 동원하여 예방 백신과 치료제 개발에 주력하여 백신 개발에 성공하였다. 그러나 안정적인 집단 면역에 이르기까지는 상당한 시일이 필요하다. 또한, 전파력이 강한 새로운 변이 바이러스가 연이어 발생하면서 영국 변이바이러스보다 전파력이 높은 남아공 변이바이러스에 아스트라제네카 백신의 효능이 너무나 낮은 연구가 발표되었다. 이에 남아공은 물론 스위스를 비롯한 유럽 각 나라에서 아스트라 백신 접종을 보류하고 있다. 궁극적으로 치료제 개발이 중요한 과제임을 일깨우고 있다.

            

세계 각국에서 코로나19 치료제 개발을 위한 수많은 연구와 시험이 이뤄지고 있지만, 뛰어난 효능의 치료제 개발은 여전히 진행형이다. 지난 5일 우리나라 바이오 기업 셀트리온이 개발한 코로나19 항체치료제 렉키로나주(성분명 레그단비맙·CT-P59)가 국내 최초로 조건부 품목 허가되었다. 고위험군 경증에서 중등증 성인(18살 이상) 환자로 제한하는 투약과 임상 3상 시험 결과 제출을 조건으로 허가된 것이다. 이는 미국의 글로벌 제약 리제네론이 단일클론 항체 카시리비맙과 임데비맙을 칵테일 요법으로 개발하여 FDA로부터 항체치료제 최초 승인을 받은 약물 (REGN-COV2)과 일라이 릴리사가 개발하여 승인받은 항체 치료제 (LY-CoV555-밤라니비맙)에 이은 개발로 향후 세계의 평가가 과제이다.   

 

이와 같은 관점에서 세계 최초로 코로나19 백신 스푸트니크V를 개발한 기초과학이 탄탄한 러시아의 치료제 개발 상황과 임상 연구 중인 약물에 대하여 살펴보는 것은 많은 의미가 있다. 특히 러시아에서 우리나라 3개 제약의 약물 임상이 승인되어 진행된 사실도 중요하다. 러시아에서 가장 먼저 임상 승인을 받은 우리나라 약물은 일양약품이 개발한 국산 신약 18호 백혈병 치료제 슈팩트(성분명: 라도티닙)이다. 러시아 보건부는 2020년 5월 14일 코로나19 치료제 개발을 위한 3상 임상을 승인하였다. 이어 국내 종근당 제약의 혈액 항응고제 및 급성 췌장염 치료제 나파벨탄(성분명: 나파모스타트) 2상 임상이 2020년 8월 31일 승인되었다. 종근당 약물 임상 진행은 11월 30일 중간발표가 있었으며 지난 1월 14일 2상 임상 결과를 발표하였다. 종근당은 연구에서 얻은 결과를 바탕으로 국내 식약처에 조건부 품목 허가를 신청할 것으로 알려졌다. 이어 국내 바이오 기업 이뮨메드가 2020년 10월 15일 항체치료제 (hzVSF-v13)의 러시아 2상 임상을 승인받아 연구가 진행 중이다.  

 

이와 같은 러시아 임상에서 가장 주목하게 되는 우리나라 약물은 지난해 5월 14일 임상이 승인된 국산 신약 18호 슈팩트(성분명: 라도티닙) 임상이다. 특히 국산 신약 (라도티닙) 임상은 러시아 제일 제약 기업 알팜제약이 모든 임상 비용을 부담하는 특별한 조건으로 약물의 상용화를 전제로 하는 3상 임상이 진행된 점이다. 러시아의 여러 약물 임상 일정에 비교하면 이제 그 결과가 발표될 시점이 가까워졌다. 이러한 맥락에서 그동안 러시아의 코로나19 치료제 개발 임상을 살펴보면 가장 중시하는 관점이 임상 초기 연구에서 약물의 안정성이었다. 먼저 약물의 안정성을 확인 후 약물 효능 연구에 중점을 두어 임상이 진행된 사례들을 살필 수 있었다. 그러나 국산 신약 임상은 9개월째에 접어드는 현재까지 그 어떠한 보도와 언급 없이 진행된 사실에서 러시아의 주요한 코로나19 약물 개발 상황과 임상내용을 살펴보기로 한다.    

 

​현재 코로나19 치료제로 개발되어 러시아 보건부에 등록된 약물은 7종이다. 또한, 치료지침 권장 약물로 승인된 약물은 항바이러스 약물 6종과 항염증 약물 10종으로 도합 16종이다. 먼저 등록 약물 7종을 살펴보면 다음과 같은 내용이 정리된다. 

 

러시아 등록 코로나19 약물

 

▲ 러시아 코로나19 등록약물  © 이일영 칼럼니스트

 

 

 

러시아에서 최초로 코로나19 치료제로 등록된 약물은 힘라르 제약이 개발한 아비간 기반의 아비파비르(АВИФАВИР)이다. 이는 중국 과학기술부 생명공학개발센터 장신민(张新民) 박사가 우한 등지에서 시험된 아비간(Favipiravir)의 효능을 지난해 3월 17일 발표한 사실에서 출발하였다. 중국의 발표 이후 3월 26일 힘라르 제약은 러시아 국부펀드와 협력하여 2016년 국부펀드와 합작으로 설립한 계열사 크로미스 제약을 통하여 즉시 임상 계획에 착수하였다. 이는 일본 후지필름 계열 도야마 화학에서 개발한 항바이러스 약물 파비피라비르(아비간)의 물질특허가 만료된 점이 크게 작용했다.  

 

이렇게 전광석화처럼 추진된 임상은 2020년 4월 23일 임상이 승인되어 투약 10일 만에 약물의 안전성을 입증하였다. 이후 10일간의 임상 연구에서 약물의 유효성을 확인하여 임상 시작 36일 만인 5월 29일 러시아 보건부에 최초의 코로나19 치료제로 등록되었다. 이어 두 번째로 등록된 약물은 러시아에서 개발된 류마티스 관절염 치료제 레빌리맙(Левилимаб)이다. 상표명 일시라(Ilsira®)로 등록된 레빌리맙은 2020년 4월 22일 임상 이후 44일 만인 6월 5일 등록되었다. 레빌리맙 약물은 단일 클론 항체치료제(인터루킨-6 억제)로 은행가 출신의 드미트리 모로조프(Dmitry Morozov)가 설립한 러시아 바이오기업 비오카드(БИОКАД)가 개발한 약물이다. 비오카드사는 2,500여 명의 직원 중 40%가 연구원으로 알려진 바이오 기업이다.

 

이후 아비간(파비피라비르) 기반의 치료제가 연이어 개발 등록되었다. 자료에서 살펴지듯이 메드제약(Промомед)이 개발한 아레플리비르(АРЕПЛИВИР)가 임상 시작 34일 만인 6월 23일 등록되었다. 이어 알팜제약(Р-Фарм) 그룹에 의하여 개발된 코로나비르(КОРОНАВИР) 또한, 임상 시작 47일 만인 7월 6일 등록되었다. 이후에도 제네릭 의약품 생산 기업 팜신테즈(Фармасинтез)가 파비비린(Фавибирин)을 임상 개시 153일 만에 개발하여 11월 25일 등록하였다.      

 

또한, 러시아 코로나19 치료약물 등록 7종에는 이와 같은 5종 약물과 함께 세계에서 유일하게 코로나19 치료제로 승인된 렘데스비르 2종의 약물이 등록되었다. 이를 살펴보면 지난해 10월 14일 미국 길리어드사의 렘데스비르 상표명인 베클러리(Веклури)가 긴급 등록되어 코로나19 치료 권장 약물에 추가되었다. 이는 제네릭 전문 제약 팜신테즈(Фармасинтез)가 지난해 6월 22일 임상을 시작하여 114일 후인 10월 14일 유사 약물 렘데폼(Ремдеформ)으로 등록하면서 함께 등록된 것이다. 팜신테즈 제약은 이후 렘데스비르 개발기업 길리어드사와 약물 생산을 위한 라이센스 계약 협상을 추진하였지만, 성사되지 않아 현재 러시아 약물 생산은 현재 이루어지지 않고 있다. 

 

이러한 헤아림에서 살펴지는 내용은 러시아 보건부에 등록된 코로나19 치료제 7종 중 4종의 약물이 코로나19의 긴박한 상황에 대응하여 빠르게 개발된 물질 특허가 만료된 아비간 기반의 약물이라는 사실이다. 또한, 2종의 렘데스비르 약물과 사이토카인 폭풍 예방 약물  레빌리맙이 세계 최초의 코로나19 예방 백신을 개발한 러시아의 치료제 개발 상황이다. 이는 아비간 기반에서 개발된 약물의 안정성에 대한 논란과 함께 FDA에서 유일하게 승인된 렘데스비르 또한, 완벽한 치료제가 아닌 치료 기일 단축이라는 제한된 효능으로 세계보건기구(WHO) 연대 실험에서 그 효능에 대한 문제점이 제기된 약물이다. 결국 코로나19 치료제 개발이 얼마나 어려운 과제임을 절감하게 된다. 

 

러시아 보건부 임시지침 치료권장 약물

 

이와 같은 러시아 코로나19 등록 약물 7종과 함께 러시아 보건부 임시지침 치료 권장 약물은 (항바이러스 약물 6종과 항염증 약물 10종)이다. 이어서 이와 같은 내용에 대하여 살펴 보기로 한다.

 

러시아 코로나19 치료 권장 항바이러스 약물 6종은 앞에서 언급한 아비간 약물 기반의 (1) 파비피라비르(Фавипиравир)와 본디 C형 간염 치료제 개발에 실패하여 에볼라 치료제로 수정한 개발에서도 실패를 거듭하였던 (2) 렘데스비르(Ремдесивир)이다. 이어 말라리아 치료제인 (3) 하이드록시 클로로퀸(Гидроксихлорохин)과 이러한  (4) 하이드록시클로로퀸과 세균 감염 치료 항생물질 아지트로마이신(Азитромицин) 병용 투약이다. 이어 인플루엔자 치료제 (5)우미페노비르(Умифеновир)가 있다. 이 약물은 1974년 구소련에서 개발된 독감 치료약물로 러시아에서는 아비돌(Arbidol)로, 중국에서는 아르비돌(阿比朵尔)로 일반인에게도 잘 알려진 구시대 공산국가의 독감 치료 예방약 대명사이다. 이와 같은 약물이 코로나19 치료 권장 약물로 등장한 배경은 인플루엔자 바이러스의 감염 원인인 바이러스의 막 융합 억제 효과를 가진 약물이라는 점이다. 마지막 항바이러스 약물은 세포의 바이러스 감염을 억제하는 (6) 인터페론 알파(Интерферон-альфа)이다. 

 

이와 같은 항바이러스 약물에 이어 러시아 코로나19 치료 권장 항염증 약물 10종은 다음과 같다. 미국 제약사 일라이릴리가 개발한 류마티스 관절염 신약 치료제 올루미언트의 성분 (1) 바리시티닙(Барицитиниб)이다. 바리시티닙은 (렘데시비르+바리시티닙) 병용 투약 효과가 입증되어 FDA 긴급 사용승인을 받은 약물이다. 다음 치료 권장 약물은 류마티스 관절염 치료제 (2) 토파시티닙(Тофацитиниб)이다. 토파시티닙은 1994년 미국국립보건원(NIH)에서 연구되어 화이자 제약에 이관된 야누스 키나제(JAK) 억제제로 류마티스 관절염 약물 젤잔즈(Xeljanz)로 출시되면서 부작용에 대한 논란이 많았다. 

 

이어 알팜 제약이 상표명 아르틀레지아(Artlegia)로 개발한 류머티스 관절염 치료제 (3) 올루키주맙(Олокизумаб)과 (4) 토실리맙(Тоцилизумаб)과 (5) 사릴루맙(Сарилумаб) 그리고 러시아에서 두 번째로 등록된 코로나19 치료 약물 (6) 레빌리맙(Левилимаб)은 모두 류머티스 관절염 치료제로 인터루킨6(IL-6) 억제 효과로 치료 권장 항염증 약물로 등록되었다. 이와 함께 청소년 류머티스 관절염 치료제 (7) 카나키누맙(Канакинумаб)도 주요 염증 매개체인 인터루킨1-베타(IL1-β) 억제 효과로 등록되었다. 이어 항염증과 면역억제력이 있는 스테로이드제 (8) 메틸프레드니솔론(Метилпреднизолон)과 (9) 하이드로코르티손(Гидрокортизон) 그리고 (10) 덱사메타손(Дексаметазон)이 코로나19 임시지침 치료 권장 항염증 약물로 등록되었다. 이와 같은 약물에서 살펴지는 내용은 대다수 약물이 본연의 약물 기전에서 많은 부작용을 안고 있는 사실이다. 이는 코로나19 치료제의 현주소를 살피게 되는 척도라 할 것이다.     

 

이와 같은 헤아림을 통하여 9개월째 접어든 그러나 그 어떠한 언급도 전해지지 않는 국산 신약 라도티닙의 러시아 3상 임상이 더욱더 주목된다. 필자는 여러 글을 통하여 러시아 백신 개발의 논리적인 타당성을 일찍이 언급하였다. 마침내 러시아 백신 임상 연구 데이터가 공개되면서 세계 각국에서 가장 구매력이 높은 백신이 되었다. 이러한 최초의 백신 스푸트니크V가 메르스 백신 기반에서 탄생한 사실에서 국산 신약 라도티닙이 증동호흡기 증후군 메르스 바이러스 발생 당시에 여러 연구와 시험이 이루어져 유효한 물질로 특허된 사실은 소중하다. 바로 표적 항암 기전의 국산 신약 라도티닙은 세포 내에 침투하여 비정상적인 신호전달 경로를 차단하는 저분자화합물이다. 아울러 암세포의 성장과 분열 조절에서 중요한 효소인 티로신 키나제를 억제하는 단일표적 키나제 억제제(TKI)로 특정한 표적 암세포의 증식을 막고 사멸시킨다. 물론 약리학적 동질성인 티닙 계열의 많은 약물이 존재하지만, 국산 신약 라도티닙은 특성적인 차별성을 가지고 있다. 이는 유전학적 분자(DNA/RNA)의 화학적 구조와 기능, 그리고 돌연변이에 반응하는 분자 유전학적 반응과 생물의 유전 실체에서 염색체의 형태와 구조 변화를 중시한 세포 유전학적 반응에 대한 깊은 연구를 바탕으로 탄생한 신약인 사실이다.

 

이와 같은 국산 신약 라도티닙의 임상에 대한 모든 정보는 임상을 주관하는 러시아 알팜제약의 발표 이전에는 그 누구도 알 수 없는 내용이다. 그러나 공개된 자료를 바탕으로 러시아의 코로나19 치료약물 임상 내용을 비교하면 많은 이야기가 헤아려진다. 이어서 러시아 코로나19 치료 약물 임상 분석(2)에 대하여 살펴보기로 한다. artwww@naver.com

   

필자:이일영

한국미술센터 관장. 칼럼니스트. 시인

 

 

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